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神经内分泌相干研究速递。
2024年9月27日，中山大学肿瘤防治中心内科张力施展、方文峰施展团队开展的“索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷+一线挽回晚期小细胞肺癌（SCLC）患者的前瞻性临床研究”在海外期刊《信号转导与靶向挽回》（Signal Transduction and Targeted Therapy）在线发表。此前，这一研究收尾仍是两度登上肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）。索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷+顺铂决策挽回晚期SCLC的中位无进展生涯期（mPFS）为6.9个月，中位总生涯期（mOS）达到21.1个月，该临床纯属数据刷新了凡俗期SCLC内科挽回最永生涯期（限定发稿日）。另外，这一决策的客不雅缓解率（ORR）为97.1%，疾病限度率（DCR）为100%[1]。借此机会，医学界肿瘤频说念颠倒邀请这一研究的主要研究者方文峰施展解读这项研究数据，以飨读者。
人人简介
方文峰 施展
中山大学附庸肿瘤病院主任大夫、施展、中肿国度重心实践室PI、博士研究生导师
“国度高等次东说念主才神色后生东说念主才”
“广东省特支野心百千万工程后生拔尖东说念主才”
“广东省凸起后生医学东说念主才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO专科委员会委员
CSCO鼻咽癌专科委员会委员
中国抗癌协会肺癌专科委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专科后生委员会副主任委员
广东省医学会精确医学与分子会诊专科委员会副主任委员
广东省临床医学会实在天下临床研究专科委员会副主任委员
研究布景
免疫搜检点约束剂联接化疗是凡俗期SCLC一线形态挽回，但怎样进一步擢升SCLC的挽回疗效一直是研究热门之一。既往研究表露，特瑞普利单抗+索凡替尼二线挽回SCLC的mPFS约为3个月，mOS达到10.94个月，DCR达到95%[2]。另外，一项研究收尾表露索凡替尼联接顺铂共同通度日性氧介导的铁示寂路线加多了挽回 SCLC 的疗效[3]。因此，张力施展、方文峰施展团队探索了索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷+顺铂决策一线挽回晚期SCLC的疗效和安全性。
研究门径
2021年12月到2023年8月本领，该研究共纳入39例患者，其中38例患者至少领受一个周期的挽回，35例患者挽回后领受了疗效评价。患者中位年齿为64岁（鸿沟：21-74岁），主如果男性（82.1%，32/39），有抽烟史（64.1%，25/39），东部肿瘤调解组（ECOG）膂力现象（PS）评分为1（59.0%，23/39），IV期患者占89.7%（35/39），当先被会诊为凡俗期小细胞肺癌（ES-SCLC）占87.2%（34/39）。患者常见辽阔窜改器官是肝脏（33.3%，13/39）和骨骼（30.8%，12/39）。
研究收尾
中位随访时辰为21.3个月。ORR为97.1%（34/35），DCR和肿瘤减弱率均为100%（35/35）。
图1 肿瘤缓解情况（图片开头于原文件[1]）
mPFS为6.9个月（95% CI：4.6-9.2）（图2左），6个月PFS率为50.44%，12个月PFS率为27.69%。mOS为21.1个月（95% CI：12.1-30.1）（图2右），12个月OS率为66.94%，18个月OS率为51.39%，24个月OS率为38.54%。
图2 PFS和OS生涯弧线（图片开头于原文件[1]）
中位缓解抓续时辰（mDoR）为5.0个月（95% CI：3.6-6.4）。32例患者领受了保管挽回，mPFS为7.8个月（95% CI：3.8-11.8）（图3上），保管挽回阶段mPFS为5.0个月（95% CI：0.6-9.4）（图3下）。
图3 领受保管挽回患者的PFS以及保管挽回阶段的PFS弧线（图片开头于原文件[1]）
在安全性方面，≥3级挽回本领出现的不良事件（TEAEs）发生率为63.2%。常见的（≥10%）≥3级TEAEs为中性粒细胞计数下落（31.6%）、白细胞计数下落（23.7%）和血小板计数下落（10.5%），莫得非预期不良事件出现。
人人点评
SCLC约占肺癌的15%，是一种侵袭性高、异质性强的肺神经内分泌肿瘤（NEN）亚型[4]。因SCLC分化差、进展快、恶性经过高，其诊疗门径不同于其他NEN。临床上，约有70%的SCLC在确诊时已为凡俗期[5]，形态一线化疗决策为铂类（卡铂或顺铂）联接依托泊苷。连年来，免疫挽回的出现为SCLC带来新碎裂的可能，多项Ⅲ期研究提醒免疫联接化疗具有可改善SCLC的生涯获益的作用，免疫联接化疗成为凡俗期SCLC一线新形态决策，晚期SCLC的mOS在12个月至15个月[6-8]。
索凡替尼是获批用于挽回通盘部位开头神经内分泌瘤（包括肺部）的酪氨酸激酶约束剂（TKI）。其具有抗血管生成和免疫调理双重活性，可通过约束受体1,2,3（VEGFR-1,2,3）和成纤维细胞滋长因子受体1（FGFR1）以阻断肿瘤血管生成，并可约束集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调理肿瘤相干巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫叮咛。临床前研究标明，索凡替尼可加多M1型巨噬细胞及CD8+T淋巴细胞的浸润，在研究中，与免疫挽回联用增强了抗肿瘤后果[9]。另外，一项研究表露，索凡替尼联接顺铂共同通度日性氧介导的铁示寂路线加多了挽回 [3]。
基于上述药物机制和基础研究数据，张力施展、方文峰施展团队开展了索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷+顺铂决策一线挽回晚期SCLC的临床研究，研究收尾表露mOS达到21.1个月，该临床纯属数据刷新了晚期SCLC内科挽回的最永生涯期（限定发稿日）。
这一研究的生物鲜艳物分析探索表露，PD-L1阳性或TMB高的小细胞肺癌患者的PFS和OS更长。亚组分析中，与有肝窜改的患者比拟，无肝窜改的患者的mPFS彰着更长（9.4个月vs. 5.7个月，P=0.0053）(图5）。另外，向上一半（54.28%，19/35）参与疗效分析的患者领受了后续挽回，包括化疗、抗体药物偶联物（ADCs）、VEGFR-TKIs和免疫搜检点约束剂。领受后续挽回的患者与莫得后续挽回的患者比拟，PFS显耀延迟（9.2个月vs 1.7个月，p=0.0002）（图6）。
图4 阐述基线时PD-L1抒发和TMB的现象进行分层情况（图片开头于原文件[1]）
图5 有无肝窜改患者的PFS生涯弧线（图片开头于原文件补凑数据[1]）
图6 是否领受后续挽回患者的PFS生涯弧线（图片开头于原文件补凑数据[1]）
同期，这一研究的给药端正如下：特瑞普利单抗，依托泊苷，顺铂，索凡替尼。免疫挽回先于化疗给药的原因可能是早期给以的免疫挽回不错最猛经过地动员免疫细胞，幸免化疗无区别地结巴免疫细胞。但索凡替尼的最好给药端正（免疫/化疗前后）尚不明晰，待进一步探索。
张力施展、方文峰施展团队开展的这项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，初步提醒索凡替尼联接免疫和化疗决策一线挽回晚期SCLC在疗效和安全性方面的发扬：ORR达到97.1%，DCR和肿瘤减弱率均为100%；mPFS达到6.9个月，mOS初度向上21个月；合座上，不良反映可控、可搞定，未发生非预期的不良事件。将来，期待通过大型Ⅲ期研究进一步探索索凡替尼“三联四药”在SCLC中的疗效。另外，这一决策在一定经过上或也提醒抗肿瘤血管生成联接免疫及化疗在其他实体瘤限制的可探索性，期待为更多肿瘤患者带来获益。
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参考文件：
[1]Zhang Y, Huang Y, Yang Y, et al. Surufatinib plus toripalimab combined with etoposide and cisplatin as first-line treatment in advanced small-cell lung cancer patients: a phase Ib/II trial. Signal Transduct Target Ther. 2024 Sep 27;9(1):255.
[2].Cheng, Y. et al. Surufatinib plus toripalimab in patients with advanced small cell lung cancer (SCLC) after failure of 1L systemic chemotherapy. Ann. Oncol. 32, S1448–S1449 (2021).
[3]Li, X. et al. Enhanced anticancer efficacy via ROS-dependent ferroptosis: Synergy between surufatinib and cisplatin in small cell lung cancer. Cancer Res 84(6_Supplement), 2122 (2024).
[4]Ganti AKP, Loo BW, Bassetti M,et al. Small Cell Lung Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Dec;19(12):1441-1464.
[5]刘倩,任胜祥.小细胞肺癌免疫挽回研究进展[J].同济大学学报(医学版),2021,42(03):414-420.
[6]HornL et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-StageSmall-Cell LungCancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.
[7]Paz-Ares, L. et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinumetoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 394, 1929–1939 (2019).
[8]Wang J, Zhou C, Yao W, et al. CAPSTONE-1 Study Group. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.
[9]Zhou, J. et al. Preclinical evaluation of sulfatinib, a novel angio-immuno kinase inhibitor targeting VEGFR, FGFR-1 and CSF-1R kinases. AACR 77, abs 4187 (2017).
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